Т киллеры у вич инфицированных. Механизм развития вич-инфекции

Патогенез ВИЧ-инфекции сложный и многообразный. Механизмы и особенности развития заболевания изучаются до сих пор. ВИЧ-инфекция является медленно прогрессирующим заболеванием с развитием иммунодефицита. Половой, парентеральный и трансплацентарный являются основными путями передачи инфекции.

Рис. 1. На фото вирионы ВИЧ: слева незрелый вирион (нуклеокапсид еще не структурирован, а внешняя оболочка широкая и рыхлая), справа — зрелые вирионы (нуклеокапсид приобрел форму усеченного конуса, а внешняя оболочка стала тонкой и плотной). На фото справа хорошо видны рецепторные образования, по внешнему виду напоминающие грибы.

Клетки, которые поражает ВИЧ

С большим постоянством и в огромных количествах ВИЧ у больного человека обнаруживаются в крови, лимфоидной ткани, влагалищном секрете, сперме, церебральной жидкости, головном мозге и внутренних органах, в небольшой концентрации его можно обнаружить в слюне, слезной жидкости, секрете потовых желез, моче, каловых массах и грудном молоке. Однако в достаточном количестве для заражения концентрация инфекционного материала содержится в крови, сперме и влагалищном секрете больного.

В плазме крови вирион (вирусом возбудитель называется в период пребывания в инфицированной клетке) живет около 8-и часов. В течение 6-и часов половина из них погибает. Длительность пребывания вирионов в других средах на порядок меньше.

Какие клетки инфицируют вирионы ВИЧ

С потоком крови и лимфы вирионы ВИЧ перемещаются по всему организму и, оказавшись рядом с клетками, имеющими на своей поверхности основные вирусные рецепторы СД4 (Т-хелперы, макрофаги, моноциты и фолликулярные дендритные клетки) посредством гликопротеина gр120 связываются с ними.
Вирусы иммунодефицита обладают тропностью к корецепторам CXCR4 и CCR Такие рецепторы имеют Т-лимфоциты, макрофаги, фолликулярные дендритные клетки и клетки микроглии. В настоящее время уже создан препарат, блокирующий рецепторы CCR5 Маравирок . Разработаны и проходят клинические испытания препараты, блокирующие CXCR4 рецепторы.

⁕Корецепторы — это дополнительные рецепторы, которые также способны связаться с сигнальной молекулой.

Кроме СД4 Т-лимфоцитов, макрофагов и моноцитов ВИЧ поражает другие клетки: альвеолярные макрофаги легких, внутриэпидермальные макрофаги — клетки Лангерганса, олигодендроциты и астроциты мозга, эпителиальные клетки кишечника и шейки матки.
ВИЧ проникают в тимус и стволовые клетки костного мозга, что приводит к нарушению процессов размножения, дифференцировки и созревания Т-лимфоцитов.

В организме инфицированного больного производится до 10 миллиардов вирионов в день. Инфекция в течение 10 лет приводит к полному истощению клеток СД4 и развитию СПИДа.

Рис. 2. ВИЧ (обозначены желтым) заражают иммунную клетку.

Т-хелперы — основная мишень ВИЧ

Снижение количества Т-хелперов

Основной мишенью при инфицировании ВИЧ являются Т-хелперы (Т4-лимфоциты, CD4-лимфоциты), несущие на себе огромное количество СD-рецепторов. При проникновении вирионов ВИЧ внутрь клетки Т-хелперы становятся основным местом по производству вирусов и постоянным источником инфекции. В результате взаимодействия с вирусами Т-лимфоциты погибают и распадаются на отдельные фрагменты, которые впоследствии фагоцитируются макрофагами или уничтожаются Т-киллерами. Постепенное истощение (снижение уровня) Т4-лимфоцитов приводит к резкому снижению иммунитета, когда организм перестает противостоять инфекции. При количестве Т4-лимфоцитов в сыворотке крови ниже 200 в 1 мл (норма от 600 до1900 клеток в 1 мл) развивается сидром приобретенного иммунодефицита — СПИД. Период от момента инфицирования до начала развития СПИД составляет около 10-и лет. Оппортунистические инфекции и злокачественные опухоли, развившиеся в этот период, являются причиной гибели больного.

Снижение числа Т-хелперов при ВИЧ-инфекции приводит к постепенному и неизбежному разрушению иммунитета.

Изменения качества Т-хелперов

Проникновение вирионов ВИЧ в Т-хелперы приводит не только к снижению их количества, но и развитию качественных аномалий. СД4-лимфоциты теряют способность распознавать антигены (чужеродные вещества), теряют способность образовывать синцитии (сообщества клеток) и продуцировать лимфокины, взаимодействовать с В-лимфоцитами, на их поверхности уменьшается количество рецепторов к интердейкину-2.

Рис. 3. На фото Т-лимфоцит, поражённый ВИЧ. На его поверхности видны вытянутой формы структуры, образованные гиперпродукцией белков gp120.

Взаимодействие Т-клеток при ВИЧ-инфекции

Полноценный иммунный ответ индуцируют 3 типа клеток: Т и В-лимфоциты и макрофаги. При отсутствии хотя бы одной из популяций клеток формируется неполноценный иммунный ответ. При ВИЧ-инфекции отмечается выраженная неполноценность Т-хелперного и макрофагального звена.

По соотношению Т-хелперов к Т-супрессорам можно судить о состоянии иммунной системы человека.

Т-хелперы усиливают иммунный ответ. Они активируют Т-киллеры, моноциты, В-лимфоциты и NK-клетки, которые либо непосредственно контактируют с вирусами, выделяя цитокины, либо опосредованно (гуморально) через антитела (вырабатываются В-клетками). На поверхности Т-хелперов располагаются молекулы корецепторов CD4. Уменьшение количества этих клеток приводит к снижению цитотоксической активности Т-киллеров, а значит, уменьшается количество уничтожаемых инфицированных ВИЧ клеток. Организм теряет контроль над развитием инфекционных заболеваний и неопластических процессов.
Т-киллеры (от английского killer - убийца) или CD8 Т-лимфоциты уничтожают пораженные вирусами и бактериями клетки путем цитолиза. Они выделяют целый ряд хемокинов (подавляющих факторов), препятствующих размножению ВИЧ путем блокировки его корецепторов. Пролиферация (увеличение количества) Т-киллеров и их активация зависит от Т-хелперов. К тому же Т-киллеры поражаются ВИЧ, что приводит к снижению их количества.
Т-супрессоры или Т-регуляторные клетки (от английского regulatory — регуляция) контролируют силу и продолжительность иммунного ответа — регулируют функции Т-хелперов и Т-киллеров, подавляют репликацию ВИЧ. Для подавления (супрессии) иммунного ответа Т-супрессоры выделяют цитокины. Взаимодействуя с рецепторами CD86 дендритных клеток, они ингибируют (сдерживают) функцию активации Т-клеток дендритными клетками.

Если количество Т-супрессоров выше Т-хелперов, то развивается иммунодефицит, что приводит к развитию инфекционных заболеваний и росту злокачественных новообразований.

Если их количество снижено по отношению к Т-хелперам, то иммунная система получает неограниченную возможность реагирования, в том числе против собственных клеток и тканей, что проявляется развитием аутоиммунных и аллергических процессов.

Чем меньше количество Т-хелперов в крови больного, тем меньше индекс CD4/CD8. В норме он составляет 1,5 — 2,5, индекс менее 1 говорит о развившемся иммунодефиците. При СПИДе величина индекса значительно меньше единицы. Важно, чтобы количествоТ-хелперов было больше, чем Т-супрессоров.

Рис. 4. На фото слева нормальный Т-лимфоцит, справа — Т-лимфоцит, инфицируемый ВИЧ. Видны множественные пузыри, между которыми появились новообразованные вирусы (мелкие округлой формы образования).

Рис. 5. На фото зафиксирован момент контакта Т-хелпера с Т-киллером.

Взаимодействие ВИЧ с В-клетками

В-лимфоциты или В-клетки обеспечивают работу гуморального иммунитета. Контактируя с антигеном или получая сигнал от Т-клеток, некоторые В-клетки трансформируются в плазматические клетки и продуцируют иммуноглобулины (антитела) всех классов, но более всего IgA и IgG, интерлейкин-6, ФНОа и лектин. Исследователи установили, что ВИЧ также активирует работу В-лимфоцитов. Уже на 4-е сутки после инфицирования регистрируется пик созревания и дифференцировки В-клеток (до 10-и суток в обычных условиях). Со временем отмечается истощение всех функций В-клеток. Считается, что причиной этому в большей мере является инфицирование этих клеток цитомегаловирусами и .

Активация В-клеток со временем приводит к повышенной выработке иммуноглобулинов с ослабленной вируснейтрализующей функцией. Появляются антитела к Т-лимфоцитам, что способствует снижению их числа. Развиваются аутоиммунные процессы. В составе противовирусных антител и антигенов вирионы ВИЧ распространяются по всему организму, инфицируя чувствительные клетки.

Рис. 6. Микрофотография В-лимфоциты. Фото сделано под электронным сканирующим микроскопом.

Взаимодействие ВИЧ с макрофагами

Вирусы иммунодефицита поражают макрофаги (клетки ретикулоэндотелиальной системы). На их поверхности находится меньше рецепторов CD4, чем на Т-хелперах, поэтому они погибают не так быстро. Вич обладает тропностью к внутриэпидермальным макрофагам — клеткам Лангерганса, которые располагаются в ростковом слое эпидермиса. Эти клетки способны к фагоцитозу, мигрируют из эпидермиса в дерму и далее региональные лимфатические узлы, где трансформируются в дендритные клетки и включаются в процесс формирования иммунных реакций — то есть доставляют антиген в лимфоидную ткань с последующей инициацией клеточного и гуморального иммунного ответа.

Инфицированные макрофаги секретируют цитокины: интерлейкин-1 и фактор некроза опухолей, повышенное количество которых запускает апоптоз — запрограммированную гибель клеток.

Рис. 7. На фото зафиксирован момент проникновения вирусов в макрофаг.

Рис. 8. Т-лимфоциты атакуют раковую клетку

Рис. 9. На фото макрофаг, «нафаршированный» вирусными частицами (темные области).

Взаимодействие ВИЧ с моноцитами

Моноциты являются наиболее активными фагоцитами периферической крови. При ВИЧ-инфекции они инфицируются вирусами, что в конечном итоге приводит к гибели этих клеток. Моноциты, как и Т-лимфоциты, и макрофаги, являются резервуаром ВИЧ, у них сохраняется антимикробная функция, но отмечается потеря способности к хемотаксису, снижается цитотоксическая активность и способность к продукции интерлейкина-1.

Рис. 10. На фото клетки иммунной системы моноциты. Они представляют собой крупные одноядерные лейкоциты. Ядро в клетках располагается эксцентрично (на фото имеет вид темного пятна). В цитоплазме находится множество лизосом.

Взаимодействие ВИЧ с дендритными клетками

Дендритные клетки играют большую роль в формировании гуморального и клеточного антивирусного иммунитета. Их огромное количество находится в лимфоидной ткани.

Они стимулируют иммунный ответ Т-лимфоцитами путем представления им захваченных антигенов, контролируют дифференцировку Т-лимфоцитов, регулируют мощность иммунного ответа путем активации или супрессии. Дендритные клетки поглощают различные антигены, используя реакцию пиноцитоза (захвата) или опосредованно через рецепторы. В большом количестве эти клетки находятся в толще слизистой оболочки кишечника, подслизистом слое респираторного, урогенитального и желудочно-кишечного трактов — везде, где слизистая оболочка соприкасается с внешней средой.

Рис. 11. На фото слева внутриэпидермальные макрофаги (клетки Лангерганса) — подтип дендритных клеток. На фото справа дендритные клетки, имеют многочисленные разветвлённые отростки мембраны.

Рис. 12. На фото зафиксирован момент сканирования информации Т-лимфоцитом (розовая окраска) с поверхности дендритной клетки. На фото справа в левом нижнем углу лимфоцит, по центру — дендритная клетка.

Взаимодействие ВИЧ с NK-клетками

NK-лимфоциты (NK-клетки, натуральные киллеры) являются важным звеном клеточного врожденного иммунитета. Это большие гранулярные лимфоциты. Обладают способностью повреждать опухолевые клетки и клетки, инфицированные вирусами. У ВИЧ-инфицированных больных их количество не меняется, но в связи с иммунными нарушениями (клетки не получают необходимых адекватных стимулов), снижается их функциональная активность.

Рис. 13. На фото иммунная NK-клетка находится между двумя клетками опухоли.

Патогенез поражения лимфоидной ткани при ВИЧ-инфекции

Репликация вирусов наиболее интенсивно происходит во вторичных лимфоидных органах: лимфатических узлах, селезенке, скоплениях лимфоидной ткани в слизистых оболочках дыхательных, мочеполовых и пищеварительных путей, где находятся активированные и покоящиеся СD4-лимфоциты, макрофаги и фолликулярные дендритные клетки. Т-лимфоциты памяти являются основным резервуаром и источником ВИЧ.

⁕ К первичным лимфоидным органам относятся тимус и костный мозг.

Самая интенсивная репликация вирусов отмечается в лимфоидной ткани кишечника. Т-клетки памяти содержат большое количество рецепторов СD4 и корецепторов CCR5, что делает их уязвимым для ВИЧ. Количество Т-клеток памяти в 100 — 1000 раз превышает количества клеток в периферической крови. В лимфоидной ткани кишечника их находится около 70%, в то время как в периферической крови — 11,7%, а в тканях лимфоузлов — 7,9%. Репликация ВИЧ в лимфоидной ткани кишечника на 1 — 2 порядка выше, чем в сыворотке крови. Под влиянием ВИЧ-инфекции повышается проницаемость слизистой оболочки для грамотрицательных бактерий, которые, проникая в кровь, являются причиной гиперактивации адаптивного и врожденного иммунитета.

⁕ Т-клетки памяти (один из видов лимфоцитов) хранят информацию о прошлой встрече с антигенами и при повторной встрече реакция уничтожения патогена осуществляется в более короткие сроки.

Репликация ВИЧ и постоянная их иммунная активация приводит к разрушению тканей вторичных лимфоидных органов и чрезмерному накоплению коллагена, что заканчивается развитием фиброзной ткани, в первую очередь в лимфоузлах. Снижается количество стромальных и дендритных клеток, являющихся источником интерлейкина-7, который необходим для предотвращения апоптоза — программированной гибели клеток наивных Т-лимфоцитов.

⁕ Все Т-клетки (тимус зависимые клетки) берут свое начало от гемопоэтических стволовых клеток красного костного мозга. В тимусе они проходят дифференцировку и приобретают Т-клеточные рецепторы. Часть этих клеток, ранее никогда не вступавшие в процесс распознания антигенов, называются наивными Т-лимфоцитами. Они формируют запас долгоживущих клеток.

Основным резервуаром ВИЧ является лимфоидная ткань.

Рис. 14. На фото показан процесс почкования ВИЧ (образование вирионов).

При выходе из клетки вирионы захватывают часть внешней оболочки клетки (видна «ножка» вириона). У несозревших вирионов нуклеокапсид неструктурирован (имеет вид черного полукруга). Капсид у созревшего вириона конусовидной формы с усеченной верхушкой.

Патогенез повреждения мозга при ВИЧ-инфекции

ВИЧ поражает не только клетки иммунной системы, но и клетки нервной системы:

нейротоксичностью обладает растворимый вирусный белок gp120;
ВИЧ поражают каждую сотую нейроглиальную клетку (в периферической крови — каждую десятитысячную), причиной чего является репликация ВИЧ и экспрессия генома. Пораженные клетки являются причиной развития функциональных и трофических повреждений нейронов и тканей мозга, что приводит к СПИД-деменции (слабоумие), функциональным и морфологическим изменениям спинного мозга и периферической нервной системы;
ВИЧ повреждают мозговые клетки, противовирусные антитела и сенсибилизированные лимфоциты;
оппортунистические инфекции и неопластические процессы также приводят к поражению мозга.

Рис. 15. На фото срез мозга больного с ВИЧ-энцефалитом.

Репликаци я ВИЧ

Проникнув в организм человека, вирионы ВИЧ с кровью и лимфой распространяются по всему организму и прочно связываются с клетками, имеющими на своей поверхности (мембране) рецепторы СД4 и корецепторы CXCR4 и CCR5.
После слияния вирионы проникают внутрь клетки. С этого времени они называются вирусами. Внутри клетки РНК вируса высвобождается из капсида. При участии обратной транскриптазы на основе одноцепочечной РНК происходит синтез ДНК. Вновь синтезированная ДНК встраивается в хромосому в ядре клетки-мишени. С этого времени она называется провирусом.
Далее при помощи ферментов на матрице провируса происходит синтез новых молекул РНК вируса, а также структурных и регуляторных белков, осуществляющих сборку и почкование вирионов. Синтез новых молекул РНК ВИЧ носит сложный характер.
После репликации РНК в цитоплазме клетки собираются вирионы.
Созревшие вирионы отпочковываются от клетки, захватывая часть белков мембраны клетки для построения своей внешней оболочки.

Механизм репликации вирусов в клетке описан в статье « ».

Рис. 16. На фото зафиксирован момент выхода ВИЧ из клетки.

Активация и усиление репликации провируса — ключевое звено патогенеза ВИЧ-инфекции

Вирусная ДНК, встроенная в хромосому клетки называется провирусом. Синтез новых молекул РНК вируса, а также структурных и регуляторных белков, осуществляющих сборку и почкование вирионов, происходит при активации Т-лимфоцитов. В неактивном состоянии латентная фаза или фаза носительства может длиться от нескольких месяцев до 10-и лет. Состояние больного в этот период остается удовлетворительным, но антитела к ВИЧ в крови появляются. Надо помнить, что вирус реплицируется постоянно. Но вирусная нагрузка возрастает постепенно и приходит время, когда болезнь начинает проявляться.

Активация Т-лимфоцитов происходит при их контакте с антигенпредставляющими клетками, располагающимися в лимфоидной ткани. Антигены, клеточные транскрипционные факторы, цитокины, трансактиваторы разных типов и др. — основные активирующие факторы. Вирусы, находящиеся на поверхности фолликулярных дендритных клеток также способствуют репликации вируса.

Ускоряет репликацию вирусов разнообразные кофакторы:

суперинфекция герпетическими вирусами и микоплазменная инфекция,
сенсибилизированная сперма многочисленных половых партнеров,
токсические вещества — медикаменты и наркотики,
терапевтическая или экологическая иммуносупрессия.

Рис. 17. Множество созревших вирионов готовы инфицировать другие клетки.

Гибель CD4-клеток

Причин гибели клеток, содержащих CD4-рецепторы несколько. Главными из них является апоптоз и гиперактивация системы иммунитета в ответ на внедрение вирусов. Особенно негативные последствия отмечаются в результате гибели Т-хелперов, Т-лимфоцитов памяти и дендритных клеток.

Апоптоз является регулируемым процессом программированной гибели клетки. При апоптозе клетка распадается на отдельные части — апоптотические тельца, окруженные плазматической мембраной. Разрушенные частицы клетки фагоцитируются макрофагами. Весь процесс длится от 1 до 3-х часов. При СПИДе часть Т-хелперов разрушается в результате взаимодействия с ВИЧ, а часть разрушаются в результате апоптоза, так как вирусы не в силах уничтожить огромное количество этих клеток. Основными клетками-убийцами в процессе инфекционного процесса являются Т-киллеры.
В результате образования перекрестных антител при ВИЧ-инфекции в ходе иммунных реакций сенсибилизированные киллерные клетки разрушают также неинфицированные Т-клетки.
Белки, обеспечивающие связь ВИЧ с клетками-мишенями (gр120) циркулируют в крови в свободном состоянии и связываются с клетками, имеющими на своей мембране CD4-рецепторы, в результате чего поражаются, наряду с инфицированными, и здоровые клетки.
Кроме того белок gр120 имеет сходство с целым рядом других клеточных рецепторов организма человека, которые также подвергаются атаке антителами. В результате этих реакций подавляется биосинтез множества биологически активных веществ (регуляторов роста тканей, гормонов и др.), что приводит к полному истощению организма больного.

Рис. 20. Остатки клеток поглощают макрофаги.

Существует целый ряд дополняющих друг друга механизмов взаимодействия ВИЧ с клетками Т-хелперов. Последние стимулируют работу Т-киллеров и макрофагов, индуцируют продукцию антител В-лимфоцитами. Лимфоциты-носители молекул Т8 (CD8) могут быть либо киллерами, либо супрессорами. Некоторые из механизмов еще спорны, подвергаются изменениям; постоянно появляются новые детали и нюансы влияния ВИЧ на иммунную систему

1-й механизм

При продуктивном процессе состоявшейся репродукции и массированном (несколько тысяч вирионов в генерации одной клетки) выходе из лимфоцитов ВИЧ интенсивно лизирует Т-хелперы. Но даже если вирусы спонтанно отпочковываются от Т-клетки-хелпера (без ее лизиса), клетка не успевает восстанавливать целостность мембран, молекулы цитоплазмы свободно элиминируют из клетки, и Т-хелпер гибнет. Поскольку Т-хелперы составляют порядка 60% циркулирующих Т-клеток, быстрая их гибель приводит к глубоким нарушениям иммунной системы инфицированного человека. СПИД развивается на фоне острой недостаточности CD4-лимфоцитов.

2-й механизм

На фоне общей стимуляции метаболизма лимфоцитов после их инфицирования вирусом, приводящей их к «гибели от истощения», происходит интеграция геномов вируса и клетки. Диссиминация инфекции захватывает значительное число хелперных Т-лимфоцитов CD4+ фенотипа, при этом хронические инфекции и ряд других воздействий ведут к дополнительной стимуляции CD4+ популяции. Усиленная пролиферация Т-клеток ведет к активации супрессорных механизмов, увеличению количества CD8-лимфоцитов (Leu2a+ —Т-супрессоры) и резкому повышению их функции.

0Array ( => Венерология => Дерматология => Хламидиоз) Array ( => 5 => 9 => 29) Array ( =>.html => https://policlinica.ru/prices-dermatology.html => https://hlamidioz.policlinica.ru/prices-hlamidioz.html) 5

3-й механизм

Частицы ВИЧ изменяют реактогенные зоны поверхности Т-хелперов, что приводит к образованию нежизнеспособных синцитиев. Компоненты вирусной оболочки, синтезируемые в процессе репродукции вируса, резко нарушают цитоплазматическую мембрану клетки-хозяина: в результате элиминации протоплазмы клетки сливаются, образуются нежизнеспособные многоядерные структуры

Исследования подтвердили, что вирус резко изменяет мембраны Т-лимфоцитов и приводит к их слиянию в нежизнеспособные многоядерные клетки-монстры. Образование синцитиев возможно по типу гемагглютинирующего эффекта, когда здоровые лимфоциты при соприкосновении с инфицированными в свою оболочку включают поверхностные белки вируса, и взаимодействие рецепторных зон приводит к образованию крупных нежизнеспособных конгломератов.

4-й механизм

ВИЧ не разрушает CD4-лимфоциты, а изменяет и значительно замедляет их рост в периодической культуре, тогда как другие виды Т-клеток продолжают размножаться нормально. Отмечено, что скорость гибели зараженных клеток пропорциональна количеству CD4-рецепторов на их поверхности. Со временем число CD4-клеток становиться меньше, хотя некоторая их часть выживает и сохраняет вирус в латентном состоянии в виде провируса.

5-й механизм

ВИЧ маскирует CD4-маркер. Было показано, что в выживших CD4-лимфоцитах вирус может маскировать CD4-маркер на поверхности клеток или предотвращать его появление там. В результате получается, что число CD4-клеток еще меньше, чем на самом деле. С исчезновением CD4-клеток падает уровень ИЛ-2 и в результате замедляется рост клонов зрелых Т-клеток, индуцируемых этим лимфокином. Из-за ослабления синтеза интерлейкина и интерферона падает активность К-клеток и макрофагов, которые в номе стимулируютя этими белками.

В инфицированных ВИЧ клетках происходит снижение белков МНС класса 1 на их поверхности. Поскольку цитотоксические CD8-лимфоциты могут связывать антиген только вместе с белками МНС класса 1, этот эффект препятствует узнаванию и разрушению инфицированных вирусом клеток. Таким путем ВИЧ избегает любых воздействий со стороны иммунной системы, то есть создается ситуация «иммунного паралича».

Антигены 1 класса главного комплекса гистосовместимости - молекулы HLA-A,B,C и 2 класса — HLA-DR- молекулы, имеющиеся на поверхности макрофагов, В-лимфоцитов, активированныхТ-лимфоцитов. Молекулы 1 класса необходимы для распознавания поверхностных клеточных антигенов, а 2 класса — для контроля ответа. ВИЧ превращает Т-хелпер в донора супрессивного фактора. Р.Галло было сообщено, что ВИЧ вызывает не только уменьшение числа CD4-клеток и выделение растворимого фактора супрессии оставшимися лимфоцитами, но и делает эти уцелевшие клетки не способными осуществлять первую решающую стадию иммунного ответа - узнавание антигена. Это можно объяснить тем, что вирус вызывает повреждение рецепторов антигена на поверхности CD4-клеток. Этот рецептор подобен замку: для того, чтобы начался Т-клеточный ответ в него должен быть вставлен «ключ», которым служит сочетание антигена и белка МНС класса. Возможно также, что вирус кодирует белок, попадающий на поверхность инфицированной клетки и препятствующий нормальной рецепции.

ТОЛЬКО В МАРТЕэкономия - 15%

1000 рублейснятие ЭКГ с расшифровкой

- 25%первичный
приём врача
терапевта по выходным

980 руб.первичный прием гирудотерапевта

прием терапевта - 1 130 рублей (вместо 1500 рублей)"Только в марте, по субботам и воскресеньям, приём врача- терапевта со скидкой 25% - 1 130 руб., вместо 1 500руб. (диагностические процедуры оплачиваются по прейскуранту)

6-й механизм

В инфицированных CD4-клетках ВИЧ вызывает секрецию растворимого фактора супрессии. Это вещество блокирует иммунные реакции, зависящие от Т-клеток как in vitro, так и in vivo. При этом угнетается образование специфических антител и пролиферация Т-клеток.

Считают, что геном вируса не кодирует последовательность растворимых факторов супрессии, а только индуцирует в CD4-клеткет его синтез. Такой же механизм, возможно, лежит в основе иммуносупрессии при других инфекциях. Интересно было бы сравнить этот супрессивный фактор с иммуносупрессивным фактором продуктов перекисного окисления липидов.

7-й механизм

Вирус иммунодефицита человека вызывает изменения поверхности CD4-лимфоцитов, что провоцирует их уничтожение как чуждых иммунной системе. CD4-клетки, будучи инфицированными, погибают от того, что на них нападают Т-лимфоциты-киллеры. Таким путем идет непрерывное снижение количества Т-хелперов в крови, лимфоузлах, селезенке и других тканях. В то же время количество супрессорных CD8-лимфоцитов не уменьшается и даже несколько возрастает, что приводит к снижению показателя Тх/Тс.

8-й механизм

Проникший в лимфоциты ВИЧ изменяет геном Т-хелперов, в результате чего они лишаются способности к трансформации и нормальному ответу на ИЛ-2.

Борьба с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) не прекращается, и пока он остается нерешенной проблемой человечества. Современные методы лечения продлевают жизнь инфицированных людей практически до продолжительности жизни здоровых, но при этом они лишь подавляют репликацию вируса, не позволяя добиться полного излечения. Некоторая доля зараженных ВИЧ клеток не погибает и становится латентным (скрытым) резервуаром вируса. Ученые из США разработали специальные антитела, направляющие цитотоксичные Т-клетки на атаку латентных ВИЧ-клеток. Перспективы прямого применения этого подхода не очевидны, но полученные результаты могут оказаться важным шагом на пути разработки средств и методов полного излечения от СПИДа.

Разработку биспецифических антител можно считать одним из наиболее важных достижений последнего времени в иммунологии и медицине, особенно в лечении онкологических заболеваний. Такой подход к лечению стали изучать в середине 80-х годов ХХ века, и довольно быстро исследования in vitro показали, что у него большой потенциал. В отличие от обычных природных антител (рис. 3), биспецифические антитела представляют собой искусственные белковые конструкции состоящие из фрагментов двух различных антител (рис. 4) и поэтому связывающиеся с двумя различными антигенами. Наиболее часто и успешно они используются для лечения рака. В этих случаях они чаще всего устроены так, что связывают цитотоксические Т-клетки (T-киллеры) иммунной системы (по их поверхностному антигену CD3) с раковыми клетками-мишенями, подлежащими уничтожению (по их поверхностному антигену).

Первые биспецифические антитела представляли собой фактически трифункциональные антитела (см. Trifunctional antibody), созданные для поражения раковых клеток. Они состояли из двух легких и двух тяжелых белковых цепей (рис. 4). Каждая пара из них происходила из двух различных антител. Два участка связывания антигена (Fab , fragment antigen-binding) распознавали два различных антигена. Константная область (кристаллизующийся фрагмент иммуноглобулина , fragment crystallizable region) образовывала третий участок связывания с антигеном, откуда и произошло название «трифункциональные антитела».

Но на пути ученых возникали трудности: биспецифические антитела непросто производить в больших количествах, а всевозможные испытания заняли много времени. К тому же применение таких антител оказалось сопряжено с рядом побочных эффектов, таких как иммуногенность (способность вызывать иммунный ответ), выделение токсичных веществ, а также короткое время существования в организме.

Чтобы решить эти проблемы позже были разработаны другие типы биспецифических антител, составленные из фрагментов антител - из химически связанных Fab, из укороченных доменов, распознающих антигены, из гибридных белков, представляющих собой соединенные между собой распознающие домены различных антител (рис. 4). Сейчас в клиническую практику введены уже несколько противораковых лекарств на основе биспецифических антител, например катумаксомаб (Catumaxomab) и блинатумомаб (Blinatumomab), разработанный на основе биспецифического «мобилизатора Т-клеток» BiTE и применяющийся против острой лимфобластной лейкемии.

Следует отметить, что впервые биспецифические антитела против клеток, продуцирующих ВИЧ, были разработаны еще 25 лет назад, но они были несовершенны, и как средство для лечения не применялись (см. J. Berg et al., 1991. Bispecific antibodies that mediate killing of cells infected with human immunodeficiency virus of any strain и А. Traunecker et al., 1991. Bispecific single chain molecules (Janusins) target cytotoxic lymphocytes on HIV infected cells). Это было в период, когда еще не были созданы эффективные противовирусные лекарства и исследователи испытывали разные пути борьбы c ВИЧ. Авторы обсуждаемых статей пошли дальше: конструкции биспецифических антител стали более совершенны, а главное, они были направлены против латентных ВИЧ-резервуаров.

Оба коллектива описывают разработку и исследование свойств биспецифических антител, в которых фрагменты антитела к поверхностному антигену ВИЧ gp120 соединены с фрагментами антитела к поверхностному антигену CD3 Т-киллеров - важнейшему компоненту клеточного иммунитета. Расчет, как в случаях противораковых антител, делается на то, что такая конструкция «подтянет» к клеткам, зараженным ВИЧ, Т-киллеры, которые будут их уничтожать (рис. 5 и рис. 6).

Хотя философия обоих исследований одинакова, конструкции антител в них немного отличаются (у группы A. Pegu et al. она представляется более совершенной). Дело в том, что для того, чтобы комплекс «Т-клетка + антитело» мог распознать латентные ВИЧ-резервуары, требуется спровоцировать их на продукцию поверхностных белков вируса. В работе группы J. Sung et al. это достигалось путем обработки клеток in vitro фитогемагглютинином - белком растительного происхождения, ингибитором фермента деацетилазы гистонов . В работе группы A. Pegu et al. такая «провокация» не была обязательна: их биспецифические антитела могли сами индуцировать в латентных ВИЧ-клетках продукцию поверхностных белков вируса. Было показано, что разработанные системы эффективно убивали in vitro как культивируемые латентные ВИЧ-клетки, так и зараженные клетки, полученные от больных.

Авторы обеих работ полагают, что созданные ими биспецифические антитела потенциально могут стать эффективным иммунотерапевтическим средством для истребления латентных резервуаров ВИЧ. И научное сообщество, и общество в целом должны приветствовать и поддерживать исследования, направленные на полное излечение от ВИЧ. Но в данном случае перспективы клинического применения описанного подхода пока не вполне очевидны, необходимы дополнительные детальные исследования. Описанные исследования проводились in vitro , и неизвестно, в какой мере достигнутые эффекты будут иметь место в организме. Известно, что иммунотерапия с помощью чужеродных антител вызывает в организме иммунный ответ, направленный против этих антител. И такой побочный эффект действительно наблюдался группой A. Pegu et al. в опытах на обезьянах.

Агент, который бы индуцировал продукцию антигенов ВИЧ в латентно зараженных клетках, не повреждая при этом здоровые клетки, пока неизвестен. Более того, латентные резервуары ВИЧ могут находиться, например, в центральной нервной системе, куда проникновение белковых молекул затруднено из-за наличия гематоэнцефалического барьера . В общем, до применения полученных результатов пока очень далеко, и необходимо провести еще много исследований. Тем не менее, обсуждаемые работы представляются важным шагом на пути разработки средств и методов полного избавления от ВИЧ.

Источники:
1) Julia A. M. Sung et al. Dual-Affinity Re-Targeting proteins direct T cell-mediated cytolysis of latently HIV-infected cells // The Journal of Clinical Investigations. 2015. V. 125. P. 4077–4090.
2) Amarendra Pegu et al. Activation and lysis of human CD4 cells latently infected with HIV-1 // Nature Communications . 2015. V. 6. Article number: 8447.
3) Douglas D. Richman. HIV: Cure by killing // Nature . 2015. V. 528. P. 198–199. (Популярный синопсис к обсуждаемым статьям.)

Вячеслав Калинин

Как работает иммунная система (до появления ВИЧ)

Некоторые способы защиты от инфекций достаточно просты:

Например, ваша кожа является основным барьером

Если кожа у вас повреждена, например, есть небольшой порез или царапина (для вирусов типа ВИЧ) или повреждения дыхательных путей (в случае туберкулеза), ваше тело будет использовать разные клетки для атаки и разрушения новой инфекции.

Говоря об иммунной системе, обычно используется два медицинских термина:

Антиген – слово для обозначения маленьких частиц вызывающего инфекцию материала, разрушенного в теле, которые распознаются иммунной системой.
Антитело – тип протеина, производимого определенными белыми кровяными тельцами в ответ на появление чужеродных веществ (антигенов). Антитела связаны только с определенными антигенами. Такое связывание помогает разрушать антигены. Одни антитела разрушают антигены непосредственно, другие облегчают процесс разрушения антигенов белыми кровяными тельцами.

КЛЕТОЧНЫЙ И ГУМОРАЛЬНЫЙ ИММУНИТЕТ

Ваш организм справляется с разными инфекциями двумя основными путями:
1) Реакция гуморального иммунитета основана на антителах.
Обычно ВИЧ диагностируется на основе анализа на антитела, наблюдающий реакцию организма на ВИЧ. Обычно реакция начинается на протяжении двух-трех недель, но количество антител достаточное для определения тест-системой образуется в течение 3-6 месяцев («период окна»).
2) Клеточный иммунитет основывается на реакции клеток CD4 и CD8
Т-клетки являются одним из видов белых кровяных телец (лимфоцитов). Основными видами Т-клеток являются клетки CD4 и CD8. Клетки CD4 иногда называют клетками-помощниками (T-хелперы), так как они мобилизуют иммунную систему, посылая сигналы клеткам CD8. Клетки CD8, в свою очередь, называют клетками-убийцами (Т-киллеры), так как они распознают и убивают клетки, зараженные вирусом. Иногда эти процессы и функции частично совпадают. В целом, ваш организм использует клеточный иммунитет для борьбы с вирусами и для борьбы с ВИЧ. Макрофаги – другой тип белых кровяных телец чуть больше размером, которые поглощают или подавляют инфекции или отходы мертвых клеток. Они также подают сигналы другим клеткам иммунной системы.

КАК ВИЧ ВЗАИМОДЕЙСТВУЕТ С ИММУННОЙ СИСТЕМОЙ

ВИЧ – вирус, с которым организму особенно трудно справляться. Это происходит оттого, что вирус использует для собственного воспроизводства те же клетки, которые использует организм для борьбы с инфекцией. ВИЧ-инфекция заставляет инфицированные клетки отмирать быстрее, а также давать сигналы другим клеткам отмирать быстрее.

Эти два фактора напоминают собаку, гоняющуюся за собственным хвостом!

ВИЧ-инфекция заставляется организм производить больше клеток CD4 для борьбы с новым вирусом.
Новые клетки становятся новыми мишенями для инфицирования и репродукции ВИЧ
Организм отвечает тем, что производит больше клеток для противодействия вирусу.

Через некоторое время Т-клетки, в которые проник ВИЧ, истощаются и погибают (у большинства людей через 6 месяцев после инфицирования). Через много лет организм чрезмерно устает, иммунная система изнашивается.

Эту часть тяжело понять. Основная мысль состоит в том, что ВИЧ изматывает иммунную систему, производя все больше и больше клеток.

Тем не менее, эти клетки также быстро умирают и иммунная система работает без успеха. Поэтому количество клеток CD4 в вашем организме снижается.

АРВ терапия блокирует быструю репродукцию ВИЧ и приводит иммунную систему вашего организма почти в нормальное состояние.

КОЛИЧЕСТВО CD4 КАК «СУРРОГАТНЫЙ МАРКЕР»

Модель количества CD4 после инфицирования ВИЧ без терапии

Количество CD4 (полное название: количество CD4+ Т-лимфоцитов, но также называют количество CD4+ Т-клеток или Т4) – это результат анализа крови, который показывает, сколько таких клеток содержится в кубическом миллиметре крови.

Количество CD4 является очень хорошим «суррогатным маркером» для определения того, насколько ВИЧ поразил иммунную систему. Оно указывает на риск других инфекций и когда необходимо начинать лечение.

Среднее количество CD4 для ВИЧ-негативного человека колеблется между 600 и 1600, но у некоторых людей этот уровень может быть выше или ниже.

Через несколько недель после инфицирования ВИЧ количество CD4 обычно падает.
Потом, по мере того, как иммунная система начинает сопротивляться, оно снова повышается, хотя не до того уровня, который был до инфицирования ВИЧ.
Этот уровень обычно называют контрольной точкой CD4, которая, как правило, стабилизируется на протяжении 3-6 месяцев после инфицирования, но этот процесс может продолжаться гораздо дольше.
В последующем количество CD4 с годами постепенно снижается. Средний уровень падения количества CD4 составляет около 50 клеток/мм3 ежегодно. В зависимости от человека, эта скорость может быть выше или ниже.

Иммунная система большинства людей успешно контролирует ВИЧ, не требуя лекарств долгие годы.

КАК БЫСТРО ПРОГРЕССИРУЕТ ВИЧ У РАЗНЫХ ЛЮДЕЙ

Время, на протяжении которого происходит падение количества CD4 (например, до уровня 200 клеток/мм3), различно для разных людей.

Приблизительное время снижения количества CD4 до уровня 200 клеток/мм3 у ВИЧ+ людей:

<5% - на протяжении 1-2 лет (быстрое прогрессирование)
10% - на протяжении 3-4 лет
70% - на протяжении 5-9 лет
10% - на протяжении 10-12 лет

<5% - не будет падения количества CD4 даже после 10-15 лет (длительное медленное прогрессирование)

У тех, кто был серьезно болен в момент инфицирования (в период сероконверсии), снижение количества CD4 зачастую происходит быстрее.

Не существует другого способа определения скорости прогресса у человека, кроме мониторинга количества CD4 на протяжении времени.

Те, у кого прогресс происходит быстрее и быстрее снижается количество CD4, будут иметь такую же хорошую и сильную реакцию на терапию, как и те, у кого прогресс протекает медленнее.

Интерпретация результатов CD4: количество CD4 и процент CD4

Одно только количество CD4 о многом не говорит. Чтобы увидеть тенденцию, необходимо несколько результатов на протяжении времени. Когда есть несколько результатов, вы сможете увидеть, происходит снижение или повышение, какая скорость изменений или стабилизации.

Количество CD4 может падать или расти в зависимости от времени дня, от жирности пищи, которую вы поели, не поднимались ли вы только что быстро по лестнице, есть ли у вас другие инфекции, или просто в данном образце крови было больше или меньше клеток.

Поэтому тенденция показывает средний уровень результатов. Каждая точка на линии означает отдельное «абсолютное» показание количества CD4. Это количество клеток CD4 в кубическом миллиметре (клеток/мм3) или микролитре (клеток/uL) крови. В научных работах это обычно обозначается как «клеток х 106/литр».

Сплошная линия показывает среднее между этими результатами – и демонстрирует, что в данном примере наблюдается тенденция падения CD4 со временем. Если результат вашего анализа неожиданно высокий или низкий, тогда, если возможно, необходимо его подтверждение путем проведения второго анализа.

Процент CD4 (CD4 %) иногда является более стабильным показателем того, произошли ли изменения в иммунной системе. Это процент клеток CD4 среди всех лимфоцитов.

Процент CD4 около 12-15% соответствует количеству CD4 ниже 200 клеток/мм3. Процент CD4 около 29% соответствует количеству свыше 500 клеток/мм3, но для более высоких значений диапазон шире.

Для ВИЧ-негативного человека такой процент в среднем составляет около 40. Абсолютное количество CD4 не вычисляется для детей, для них используется процент CD4.

Различия между взрослыми и детьми

У детей обычно количество CD4 гораздо выше, чем у взрослых.
У младенцев количество CD4 выше, чем у детей.
Со временем, по мере взросления, количество CD4 постепенно снижается.
Так как у детей существуют огромные различия в количестве CD4, мониторинг состояния детей с ВИЧ проводят по проценту CD4, а не количеству.

Вирус иммунодефицита человека (аббревиатура ВИЧ ) был обнаружен в 1983 г. при исследовании причин развития СПИД – синдрома иммунодефицита. Первые официальные публикации о СПИДе появились ещё в 81-м году, новую болезнь связывали с саркомой Капоши и необычно протекающей пневмонией у гомосексуалистов. Обозначение СПИД (AIDS) закрепилось как термин в 82-м, когда схожие симптомы, выявленные у наркоманов, гомосексуалистов и пациентов с гемофилией, объединили в единый синдром приобретённого иммунного дефицита.

Современное определение ВИЧ-инфекции : вирусное заболевание, имеющее в своей основе иммунодефицит, который становится причиной развития сопутствующих (оппортунистических) инфекций и онко-процессов.

СПИД – это последняя стадия ВИЧ-инфекции, врождённой либо приобретённой.

Как можно заразиться ВИЧ?

Источником инфекции выступает ВИЧ-инфицированный человек, причём на любых стадиях болезни и пожизненно. Большие количества вируса содержит кровь (в том числе менструальная) и лимфа, сперма, слюна, влагалищные выделения, грудное молоко, ликвор – спинномозговая жидкость, слёзы. Эндемичный (с привязкой к местности) очаг ВИЧ выявлен в Западной Африке, вирусом 2 типа заражены обезьяны. Природное средоточие вируса 1 типа не найдено. ВИЧ передаётся только от человека к человеку.

При незащищённых половых контактах возможность заразиться ВИЧ увеличивается, если есть воспаления, микротравмы кожи или слизистых гениталий, ануса. При единственном половом акте заражение происходит редко, но при каждом последующем вероятность повышается. Во время любых видов сношений принимающий сексуальный партнёр больше рискует получить ВИЧ (от 1 до 50 на 10 000 эпизодов с незащищённым сексом), чем передающий (0,5 – 6,5). Поэтому к группе риска относят проституток с их клиентами и «barebackers» – геев, сознательно не использующих презервативы.

пути передачи ВИЧ

Ребёнок может заразиться ВИЧ внутриутробно от инфицированной матери, если есть дефекты плаценты и вирус проникает в кровь плода. В родах заражение происходит через травмированные родовые пути, позже – через грудное молоко. От 25 до 35% детей, рождённых инфицированными ВИЧ матерями, могут стать носителями вируса или заболеть СПИДом.

По медицинским причинам : переливания пациентам цельной крови и клеточной массы (тромбоциты, эритроциты), свежей или замороженной плазмы. Среди медперсонала случайные уколы заражённой иглой составляют 0,3-0,5% от всех случаев инфицирования ВИЧ, поэтому медики относятся к группе риска.

При внутривенных инъекциях «общественными» иглой или шприцем риски заражения ВИЧ более 95%, потому на данный момент большинство носителей вируса и неиссякаемый источник инфекции – наркоманы , составляющие основную группу риска по ВИЧ.

ВИЧ НЕЛЬЗЯ заразиться бытовым путём, как и через воду в бассейнах и банях, укусы насекомых, воздух.

Распространение ВИЧ

Особенности – вариабельный инкубационный период, неодинаковая скорость появления и сила выраженности симптомов, напрямую зависящие от состояния здоровья человека. Люди ослабленные (асоциалы, наркоманы, жители бедных стран) или с сопутствующими хроническими либо острыми ЗППП ( , и т. д.), болеют чаще и тяжелее, симптомы ВИЧ появляются быстрее, а продолжительность жизни составляет 10-11 лет от момента инфицирования.

В благополучной социальной среде, у практически здоровых людей, инкубационный период может растянуться на 10-20 лет, симптоматика бывает стёртой и прогрессирует очень медленно. При адекватном лечении такие пациенты живут долго, а смерть наступает по естественным причинам – в силу возраста.

Статистика :

На начало 2014 года в мире – 35 млн. человек с диагностированным ВИЧ;
Прирост инфицированных за 2013 год 2,1 млн., умерших от СПИДа – 1,5 млн;
Количество зарегистрированных носителей ВИЧ среди всего населения Земли приближается к 1%;
В РФ в 2013 г. насчитывалось 800 тыс. заражённых и больных, то есть около 0,6% населения поражено ВИЧ;
90% всех случаев СПИДа в Европе приходится на Украину (70%) и РФ (20%).

распространенность ВИЧ по странам мира (процент носителей вируса среди взрослого населения)

Факты :

ВИЧ чаще определяется у мужчин, чем у женщин;
В последние 5 лет участились случаи обнаружения ВИЧ у беременных;
Жители стран севера Европы заражаются и болеют СПИДом намного реже, чем южане;
Африканцы наиболее восприимчивы к вирусу иммунодефицита, примерно 2/3 всех больных и заражённых – именно в Африке;
Заразившиеся вирусом в возрасте старше 35 заболевают СПИД в 2 раза быстрее, чем молодые.

Характеристика вируса

ВИЧ относится к группе ретровирусов группы HTLV и роду лентивирусов («медленных» вирусов). Имеет вид сферических частиц, по размерам в 60 раз меньше эритроцита. Быстро погибает в кислой среде, под воздействием 70% этанола, 3% перекиси водорода или 0,5% формальдегида. Чувствителен к температурной обработке – становится неактивным через 10 мин. уже при +560°C, при 1000 °C – в течение минуты. Устойчив к ультрафиолету, радиации, замораживанию и высушиванию.

Кровь с ВИЧ, попавшая на различные предметы, остаётся заразной до 1-2 недель.

ВИЧ постоянно изменяет геном , каждый последующий вирус отличается от предыдущего на один шаг цепочки РНК – нуклеотид. ВИЧ-геном имеет длину в 104 нуклеотида, а количество ошибок при воспроизведении таково, что примерно через 5 лет от исходных комбинаций ничего не остаётся: ВИЧ мутирует полностью. Следовательно, применяемые раньше лекарства становятся неэффективны, и приходится изобретать новые.

Хотя в природе не существует даже двух абсолютно одинаковых геномов ВИЧ, некоторые группы вирусов имеют типичные признаки . На их основе все ВИЧ классифицированы на группы , пронумерованные от 1 до 4.

ВИЧ-1: наиболее распространён, именно эту группу открыли первой (1983).
ВИЧ-2: заразиться им менее вероятно, чем ВИЧ-1. У инфицированных 2 видом нет иммунитета к 1 виду вируса.
ВИЧ-3 и 4: редкие вариации, особо не влияют на распространение ВИЧ. В формировании пандемии (всеобщей эпидемии, охватывающей страны на разных континентах) основное значение имеют ВИЧ-1 и 2, причём ВИЧ-2 чаще встречается в странах Западной Африки.

Развитие СПИДа

В норме организм защищён изнутри: главная роль отводится клеточному иммунитету, в частности лимфоцитам . Т-лимфоциты продуцирует тимус (вилочковая железа), по функциональным обязанностям они делятся на Т-хелперы, Т-киллеры и Т-супрессоры. Хелперы «узнают» опухолевые и повреждённые вирусами клетки, и активируют Т-киллеры, которые занимаются уничтожением атипичных образований. Т-супрессоры регулируют направление иммунного ответа, не позволяя запускать реакцию против собственных здоровых тканей.

Поражённый вирусом Т-лимфоцит становится атипичным, иммунная система реагирует на него как на чужеродное образование и «посылает на помощь» Т-киллеры. Они разрушают бывший Т-хелпер, капсиды освобождаются и прихватывают с собой часть липидной мембраны лимфоцита, становясь неузнаваемыми для иммунной системы. Далее капсиды распадаются, и новые вирионы внедряются внутрь других Т-хелперов.

Постепенно количество клеток-хелперов снижается, и внутри организма человека система распознавания «свой-чужой» перестаёт действовать. В дополнение к этому ВИЧ активирует механизм массового апоптоза (запрограммированной смерти) всех видов Т-лимфоцитов. Итог – активные воспалительные реакции на резидентную (нормальную, постоянную) и условно-болезнетворную микрофлору, и в то же время неадекватное реагирование иммунной системы на действительно опасные грибки и опухолевые клетки. Развивается синдром иммунодефицита, появляются характерные симптомы СПИДа.

Клинические проявления

Симптомы ВИЧ зависят от периода и стадии болезни, а также от формы, в которой преимущественно проявляется воздействие вируса. Периоды ВИЧ разделяют на инкубационный, когда в крови нет антител к вирусу, и клинический – антитела определяются, появляются первые признаки болезни. В клиническом различают стадии ВИЧ:

Первичная, включающая две формы – бессимптомную и острая инфекцию без вторичных проявлений, с сопутствующими болезнями;
Латентная;
СПИД со вторичными заболеваниями;
Терминальная стадия.

I. Инкубационный период , время от момента заражения ВИЧ до появления симптоматики, называют серологическим окном. Сывороточные реакции на вирус иммунодефицита отрицательны: специфические антитела ещё не определяются. Средняя продолжительность инкубации составляет 12 недель; сроки могут сокращаться до 14 дней при сопутствующих ЗППП, туберкулёзе, общей астении, либо увеличиваться до 10-20 лет. В течение всего периода пациент опасен как источник ВИЧ-инфекции.

II. Стадия первичных проявлений ВИЧ характеризуется сероконверсией – появлением специфических антител, серологические реакции становятся положительными. Бессимптомная форма диагностируется только по анализу крови. Острая ВИЧ-инфекция наблюдается 12 недель после заражения (50-90% случаев).

Первые признаки проявляются лихорадкой, различными видами сыпи, лимфаденитом, воспалением горла (фарингит). Возможно расстройство кишечника – понос и резь в животе, увеличение печени и селезёнки. Типичный лабораторный признак: лимфоциты-мононуклеары, которые обнаруживаются в крови на этой стадии ВИЧ.

Вторичные заболевания проявляются в 10-15% случаев на фоне преходящего уменьшения числа лимфоцитов Т-хелперов. Тяжесть заболеваний – средняя, они поддаются лечению. Длительность стадии в среднем 2-3 недели, у большей части пациентов она переходит в латентную.

Формы острой ВИЧ-инфекции:

III. Латентная стадия ВИЧ , длится до 2-20 лет и более. Иммунодефицит прогрессирует медленно, симптомы ВИЧ выражаются лимфаденитом – увеличением лимфоузлов. Они эластичны и безболезненны, подвижны, кожа сохраняет свой обычный цвет. При диагностике латентной ВИЧ-инфекции учитывают количество увеличенных узлов – не менее двух, и их локализацию – не меньше 2 групп, не связанных общим лимфотоком (исключение – паховые узлы). Лимфа движется в одном направлении с венозной кровью, от периферии к сердцу. Если увеличено по 2 лимфоузла в области головы и шеи, то это не считают признаком латентной стадии ВИЧ. Сочетанное увеличение групп узлов, расположенных в верхних и нижних частях тела, плюс прогрессирующее снижение количества Т-лимфоцитов (хелперов) свидетельствуют в пользу ВИЧ.

IV. Вторичных заболеваний , с периодами прогрессирования и ремиссии, в зависимости от тяжести проявлений делится на стадии (4 А-В). Развивается стойкий иммунодефицит на фоне массированной гибели Т-хелперов и истощения лимфоцитарных популяций. Проявления – различные висцеральные (внутренние) и кожные проявления, саркома Капоши.

V. Терминальной стадии присущи необратимые изменения, лечение неэффективно. Количество Т-хелперов (СD4-клетки) падает ниже 0,05х109/л, пациенты умирают через недели либо месяцы от начала стадии. У наркоманов, которые используют психоактивные вещества уже в течение нескольких лет, уровень СD4 может оставаться почти в пределах нормы, но тяжёлые инфекционные осложнения (абсцессы, пневмонии и т.д.) развиваются очень быстро и приводят к летальному исходу.

Саркома Капоши

Саркома (ангиосаркома ) Капоши – опухоль, исходящая из соединительной ткани и поражающая кожу, слизистые и внутренние органы. Провоцируется вирусом герпеса HHV-8; чаще встречается у мужчин, инфицированных ВИЧ. Эпидемический тип – один из достоверных признаков СПИДа. Саркома Капоши развивается по стадиям: начинается с появления пятен размером 1-5 мм, неправильной формы, яркого синевато-красного или бурого цвета, с гладкой поверхностью. При СПИДе они яркие, локализованы на кончике носа, руках, слизистых оболочках и на твёрдом нёбе.

Затем образуются бугорки – папулы, круглые или полукруглые, диаметром до 10 мм, на ощупь эластичные, могут сливаться в бляшки с поверхностью, похожей на апельсиновую корочку. Бугорки и бляшки трансформируются в узловатые опухоли величиной 1-5 см, которые сливаются между собой и покрываются язвами . На этом этапе саркому можно спутать с сифилитическими гуммами. Сифилис часто сочетается с вирусом иммунодефицита, как и гепатит С, укорачивая инкубационный период и провоцируя быстрое развитие острых симптомов СПИД – лимфаденит, поражение внутренних органов.

Саркому Капоши клинически разделяют на формы – острую, подострую и хроническую. Для каждой характерна скорость развития опухоли, осложнения и прогноз относительно длительности болезни. При острой форме процесс быстро распространяется, причиной смерти становятся интоксикация и запредельное истощение (кахексия ), время жизни от 2 месяцев максимум до 2 лет. При подостром течении симптоматика нарастает медленнее, прогноз продолжительности жизни 2-3 года; для хронической формы саркомы – 10 лет, возможно больше.

ВИЧ у детей

Инкубационный период длится около года, если ВИЧ был передан от матери плоду. При инфицировании через кровь (парентерально) – до 3,5 лет; после переливания заражённой крови инкубация короткая, 2-4 недели, а симптоматика – тяжёлая. ВИЧ-инфекция у детей протекает с преимущественным поражением нервной системы (до 80% случаев); длительными, протяжением до 2-3 лет, бактериальными воспалениями; с повреждением почек, печени и сердца.

Очень часто развивается пневмоцистная либо лимфоцитарная пневмония, воспаление околоушных слюнных желёз (паротит , он же свинка). ВИЧ проявляется врождённым дисморфным синдромом – нарушенным развитием органов и систем, в частности микроцефалией – уменьшенными размерами головы и мозга. Снижение в крови уровня белков фракции гамма-глобулинов отмечается у половины заражённых ВИЧ. Очень редки саркома Капоши и гепатит С, В.

Дисморфный синдром или ВИЧ-эмбрионопатия определяется у детей, заражённых в ранние сроки беременности. Проявления: микроцефалия, нос без перепонок, расстояние между глазами увеличено. Лоб плоский, верхняя губа расщеплена и выступает вперёд. Косоглазие, глазные яблоки выдвинуты наружу (экзофтальм ), роговица голубоватого цвета. Наблюдается задержка роста, развитие не соответствует нормам. Прогноз для жизни в основном негативный , смертность высока в течение 4-9 месяцев жизни.

Проявления нейро-СПИДа : хронический менингит, энцефалопатия (повреждение тканей головного мозга) с развитием слабоумия, поражение периферических нервов с симметричными расстройствами чувствительности и трофики в руках и ногах. Дети значительно отстают в развитии от сверстников, склонны к судорогам и мышечному гипертонусу, может развиться паралич конечностей. Диагностика нейро-симптомов ВИЧ основана на клинических признаках, данных анализов крови и результатах компьютерной томографии. Послойные снимки выявляют атрофию (уменьшение) коры полушарий мозга, расширение мозговых желудочков. При ВИЧ-инфицировании характерны отложения кальция в базальных нервных узлах (ганглиях) головного мозга. Прогрессирование энцефалопатии приводит к летальному исходу в течение 12-15 месяцев.

Пневмоцистная пневмония : у детей 1-го года жизни наблюдается в 75% случаев, старше года – в 38%. Часто воспаление лёгких развивается к полугодичному возрасту, проявления – высокая температура, дыхание учащённое, кашель сухой и постоянный. Повышенная потливость, особенно в ночные часы; слабость, которая со временем только усиливается. Диагностируют пневмонию после аускультации (по стадиям развития выслушивается сначала ослабленное дыхание, затем мелкие сухие хрипы, в стадии разрешения – крепитация, звук слышен в конце вдоха); рентгена (усиление рисунка, инфильтрация лёгочных полей) и микроскопии биоматериала (обнаруживают пневмоцисты).

Лимфоцитарная интерстициальная пневмония : уникальное заболевание, связанное именно с детским СПИДом, сопутствующих инфекций нет. Уплотняются перегородки между альвеолами и ткань вокруг бронхов, где определяются лимфоциты и другие иммунные клетки. Пневмония начинается незаметно, развивается медленно, среди начальных симптомов типичны длительный сухой кашель и сухость слизистых. Затем появляется одышка и резко нарастает дыхательная недостаточность. На рентген-снимке видно уплотнение лёгочных полей, увеличенные лимфоузлы в средостении – пространстве между лёгкими.

Лабораторные тесты на ВИЧ

Самый распространённый метод диагностики ВИЧ – (ИФА или ELISA-тест), при помощи его выявляются к вирусу иммунодефицита. Антитела к ВИЧ образуются в период от трёх недель до 3 месяцев после заражения, обнаруживаются в 95% случаев. Через полгода ВИЧ-антитела находят у 9% пациентов, позже – лишь у 0,5-1%.

В качестве биоматериала используют сыворотку крови, взятой из вены. Можно получить ложно-положительный результат ИФА, если заражению ВИЧ сопутствуют аутоиммунные (волчанка, ревматоидный артрит), онкологические либо хронические инфекционные болезни (туберкулёз, сифилис). Ложно-отрицательным ответ бывает в период т.н. серонегативного окна, когда антитела в крови ещё не появились. В таком случае для контроля кровь на ВИЧ нужно сдать ещё раз, после паузы от 1 до 3 месяцев.

Если ИФА оценивается положительно, тест на ВИЧ дублируют с помощью , полимеразной цепной реакции, определяя наличие РНК вируса в крови. Методика высокочувствительна и специфична, не зависит от наличия антител к вирусу иммунодефицита. Также используют иммунный блоттинг, позволяющий находить антитела к частицам белка ВИЧ с точной молекулярной массой (41, 120 и 160 тыс.). Их выявление даёт право поставить окончательный диагноз без подтверждения дополнительными методиками.

Анализ на ВИЧ обязательно делается только при беременности, в остальных случаях аналогичное обследование – дело добровольное. Врачи не имеют права разглашать диагноз, вся информация о больных и заражённых ВИЧ конфиденциальна. Пациенты имеют те же права, что и здоровые люди. За сознательное распространение ВИЧ предусмотрено уголовное наказание (ст. 122 УК РФ).

Принципы лечения

Лечение ВИЧ назначают после клинического обследования и лабораторного подтверждения диагноза. Пациент постоянно находится под наблюдением, повторные анализы крови проводятся в течение противовирусной терапии и после лечения проявлений ВИЧ.

Лекарство от ВИЧ пока не изобрели, вакцина не существует. Удалить вирус из организма невозможно, и это в данное время – факт. Однако не стоит терять надежды: активная антиретровирусная терапия (ВААРТ) позволяет достоверно замедлить и даже практически остановить развитие ВИЧ-инфекции и её осложнений.

Продолжительность жизни пациентов, получавших современное лечение, составляет 38 лет (для мужчин) и 41 год (женщины). Исключение – комбинация ВИЧ с гепатитом С, когда 5-летнего порога выживаемости достигает менее половины больных.

ВААРТ – методика, основанная на использовании сразу нескольких фармпрепаратов, которые воздействуют на различные механизмы развития симптоматики ВИЧ. Терапия объединяет сразу несколько целей.

Вирусологическая : блокировать размножение вируса, чтобы уменьшить вирусную нагрузку (численность копий ВИЧ в 1 мл3 плазмы крови) и фиксировать её на низком уровне.
Иммунологическая : стабилизировать иммунную систему, чтобы поднять уровень Т-лимфоцитов и восстановить защиту организма от инфекций.
Клиническая : увеличить срок полноценной жизни инфицированных ВИЧ, предупредить развитие СПИДа и его проявлений.

Вирусологическое лечение

На вирус иммунодефицита человека воздействуют препаратами, которые не позволяют ему прикрепиться к Т-лимфоциту и проникнуть внутрь – это ингибиторы (подавители) проникновения . Препарат Целзентри .

Вторую группу лекарств составляют ингибиторы вирусной протеазы , которая отвечает за образование полноценных вирусов. При её инактивации новые вирусы образуются, но они не могут заражать новые лимфоциты. Препараты Калетра, Вирасепт, Реатаз и др.

Третья группа – ингибиторы обратной транскриптазы, фермента, помогающего воспроизведению вирусной РНК в ядре лимфоцита. Препараты Зиновудин, Диданозин .Также используют комбинированные лекарства против ВИЧ, которые нужно принимать только 1 раз в день – Тризивир, Комбивир, Ламивудин, Абакавир .

При одновременном воздействии препаратов, вирус не может попасть внутрь лимфоцитов и «размножиться». При назначении тритерапии учитывается способность ВИЧ к мутациям и развитии нечувствительности к лекарствам: даже если к одному препарату вирус станет невосприимчив, то оставшиеся два будут действовать. Дозировку рассчитывают для каждого пациента, с учётом состояния здоровья и возможных побочных эффектов. Отдельная схема применяется для беременных, причём после применения ВААРТ частота передачи ВИЧ от матери ребёнку снизижается с 20-35% до 1-1,2%.

Важно принимать лекарства в одно и то же время, всю оставшуюся жизнь : при нарушении графика или прерывании курса лечение совершенно теряет смысл. Вирусы быстро изменяют геном, становясь невосприимчивыми (резистентными ) к терапии, и образуют многочисленные резистентные штаммы. При таком развитии болезни подобрать антивирусное лечение очень проблематично, а иногда просто невозможно. Случаи развития резистентности чаще наблюдаются в среде ВИЧ-инфицированных наркоманов и алкоголиков, для которых точное соблюдение графика терапии нереально.

Препараты результативны, но цены на них высоки. Например, стоимость годичного лечения «фузеоном» (группа ингибиторов проникновения) достигает 25 тыс.$, а затраты на месяц при использовании «тризивира» составляют от 1000 $.

Обратите внимание , что фарм. средства почти всегда имеют два названия – по действующему веществу и коммерческое наименование препарата, которое дал ему производитель. Рецепт должно выписывать именно по действующему веществу , с указанием его количества в таблетке (капсуле, ампуле и т.д.). Одинаковые по действию вещества часто представлены под разными коммерческими названиями и могут значительно отличаться по цене. Дело аптекаря – предложить пациенту на выбор несколько вариантов и сориентировать относительно стоимости. Дженерики – аналоги оригинальных разработок, всегда стоят намного дешевле, чем «фирменные» лекарства.

Иммунологическое и клиническое лечение

Применяют препарат-иммуностимулятор Инозин пранобекс , благодаря которому повышается уровень лимфоцитов, стимулируется активность некоторых фракций лейкоцитов. Антивирусное действие, обозначенное в аннотации, не касается ВИЧ. Показания , актуальные для ВИЧ-инфицированных: вирусный гепатит С, В; иммунодефицитные состояния; цитомегаловирус; вирус простого герпеса тип 1; паротит. Дозировки : взрослым и детям 3-4 раза/сут. из расчёта 50-100 мг/кг. Курс 5-15 дней, может многократно повторяться, но только под контролем инфекциониста. Противопоказания : повышенное содержание мочевой кислоты в крови (гиперурикемия ), камни в почках, системные болезни, беременность и грудное вскармливание.

Препарат группы интерферонов Виферон обладает противовирусной и иммуномодулирующей активностью. В случае ВИЧ (или СПИДа) его применяют при саркоме Капоши, микозах и волосатоклеточном лейкозе. Действие лекарства – комплексное: интерферон усиливает деятельность Т-хелперов и повышает выработку лимфоцитов, несколькими путями блокирует размножение вирусов. Дополнительные компоненты – вит.С, Е – защищают клетки, а эффективность интерферона возрастает в 12-15 раз (синергическое действие). Виферон можно принимать длительными курсами, его активность не снижается со временем. Кроме ВИЧ, показаниями являются любые вирусные инфекции, микозы (в том числе внутренних органов), гепатит С, В или D. При введении ректально препарат используют дважды в сутки курсом от 5-10 дней, мазь при ВИЧ не применяется. Беременным назначают начиная с 14 недели.

Лечение легочных проявлений

Основное ранее проявление ВИЧ-инфекции – это воспаление лёг ких , вызванное пневмоцистами (Pneumocystis carina ), одноклеточными организмами, похожими на грибы и простейшие одновременно. У пациентов со СПИД не леченные пневмоцистные пневмонии в 40% заканчиваются летально, а правильные и вовремя назначенные терапевтические схемы помогают снизить показатель смертности до 25%. При развитии рецидива прогноз ухудшается, повторная пневмония менее чувствительна к лечению, и летальность достигает 60%.

Лечение : основные препараты – бисептол (бактрим) либо пентамидин . Действуют они разнонаправленно, но в итоге приводят к гибели пневмоцист. Бисептол принимают внутрь, пентамидин вводят в мышцы или в вену. Курс от 14 до 30 дней, при СПИДе предпочтительнее использовать пентамидин. Вместе препараты не назначают, т.к. усиливается их токсическое действие без ощутимого повышения терапевтического эффекта.

Малотоксичный препарат ДФМО (альфа-дифторметилорнитин ) действует на пневмоцисты и одновременно блокирует воспроизведение ретро-вирусов, к которым относится ВИЧ, а также благотворно воздействует на лимфоциты. Курс 2 месяца, суточную дозировку рассчитывают исходя из 6 г на 1 кв. метр поверхности тела и разбивают её на 3 приёма.

При адекватном лечении пневмонии улучшение заметно уже на 4-5 день от начала терапии, через месяц у четверти больных пневмоцисты вообще не выявляются.

Иммунитет к ВИЧ

Статистика подтверждённой устойчивости к ВИЧ: среди европейцев 1% полностью невосприимчивы к вирусу иммунодефицита, до 15% – частично . В обоих случаях механизмы не ясны. Учёные связывают этот феномен с эпидемиями бубонной чумы в Европе ХIV и ХVIII веков (Скандинавия), когда, возможно, у некоторых людей ранние генетические мутации закрепились в наследственности. Также существует группа т.н. «непрогрессоров», составляющих около 10% от заражённых ВИЧ, у которых симптомы СПИДа долгое время не проявляются. В общем иммунитет к ВИЧ не существует.

Человек невосприимчив к серотипу ВИЧ-1, если в его организме вырабатывается белок TRIM5a, который способен «узнать» вирусный капсид и блокировать размножение ВИЧ. Белок CD317 может удерживать вирусы на поверхности клеток, не позволяя им поражать здоровые лимфоциты, а CAML затрудняет выделение новых вирусов в кровь. Полезную деятельность обоих белков нарушают вирусы гепатита С и простого , поэтому при данных сопутствующих заболеваниях риски заражения ВИЧ выше.

Профилактика

Борьба со СПИД-эпидемией и её последствиями декларирована ВОЗ:

Профилактика ВИЧ в среде наркоманов – это разъяснение опасности заражения через инъекции, предоставление одноразовых шприцов и обмен использованных на стерильные. Последние меры кажутся странноватыми и ассоциируются с распространением наркомании, но в данном случае легче хотя бы частично пресечь пути заражения ВИЧ, чем отучить огромное количество зависимых от наркотиков.

ВИЧ-аптечка пригодится в быту всем , на рабочем месте – медикам и спасателям, а также людям, контактирующим с заражёнными ВИЧ. Медикаменты доступны и элементарны, но их использование реально снижает опасность инфицирования вирусом иммунодефицита:

Спиртовой раствор йода 5%;
Этанол 70%;
Средства для перевязки (упаковка стерильных марлевых тампонов, бинт, пластырь) и ножницы;
Стерильная дистиллированная вода – 500 мл;
Кристаллы перманганата калия (марганцовки) или перекись водорода 3%;
Пипетки для глаз (стерильные, в упаковке либо в футляре);
Специфические препараты предусмотрены только для медиков, работающих на станциях по забору крови и в приёмных отделениях больниц.

Кровь, попавшую на кожу от ВИЧ-инфицированного, нужно сразу смыть водой и мылом, затем обработать тампоном, смоченным в спирте. При уколе либо порезе через перчатки их нужно снять, выдавить кровь, на ранку – перекись водорода; затем пену промокнуть, а края раны прижечь йодом и при необходимости наложить повязку. Попадание в глаза : промывание сначала водой, затем раствором перманганата калия (слабо-розовым). Полость рта : прополоскать бедно-розовой марганцовкой, потом 70% этанолом. После незащищённого полового акта : по возможности – душ, затем обработка (спринцевание, промывание) половых органов насыщенно-розовым раствором марганцовки.

Профилактика СПИДа будет эффективнее, если каждый человек станет осознанно относиться к своему здоровью. Гораздо проще использовать при половых контактах презерватив и избегать нежелательных знакомств (проститутки, наркоманы), чем потом долго и дорого лечиться. Для уяснения картины опасности ВИЧ просто сравните цифры статистики: за год от лихорадки Эбола умерло около 8000 человек, а от ВИЧ – более 1,5 миллионов! Выводы очевидны и неутешительны – в современном мире вирус иммунодефицита стал реальной угрозой для всего человечества.